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药物联合治疗，也可以在锂盐/丙戊酸盐/第二代抗精神病药充分治疗的基础上添加抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、安非他酮、阿戈美拉汀。使用抗抑郁药须监测转躁及快速循环的风险，以下情况应避免使用或慎用：既往有抗抑郁药诱发躁狂/轻躁狂发作史、混合发作或以混合状态为主要表现、近期出现快速循环特征等。务必强调，双相障碍患者不应采用抗抑郁药单药治疗。
（2）非药物治疗。对于难治性及需要快速起效的患者，如严重抑郁伴显著自杀风险、紧张症、伴精神病性症状和需快速起效以控制精神症状，以及妊娠期严重抑郁发作（系统评估，权衡利弊），可以考虑使用ECT。联合社会心理干预对双相抑郁患者有益，其中认知行为治疗、家庭治疗和人际与社会节律治疗对双相抑郁有证据表明有效，选择时应基于个体情况及需求。
3.混合发作
（1）药物治疗。双相障碍混合发作的治疗尚缺乏充分的循证证据。抗惊厥药（丙戊酸盐、卡马西平等）、锂盐和第二代抗精神病药（喹硫平、奥氮平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑等）可用于双相障碍混合发作的初始治疗，若疗效不佳建议使用丙戊酸盐/锂盐联合第二代抗精神病药。第一代抗精神病药物可恶化抑郁症状，抗抑郁药或可加剧激越与易激惹，这两类药物不建议用于混合发作治疗。
（2）非药物治疗。ECT能够有效缓解混合发作患者的情感症状，尤其适用于药物治疗不佳的严重患者。联合认知行为治疗、家庭治疗、人际与社会节律治疗等社会心理干预对混合发作患者有一定获益。
（二）双相障碍Ⅰ型的巩固维持期治疗
双相障碍Ⅰ型患者需维持治疗以减少残留症状，预防复燃复发。
